تمام داروهای ضدافسردگی تقریباً اثر مشابهی بر روی افسردگی دارند، هر چند بیماران مختلف ممکن است به یک دارو، واکنش بهتری نسبت به داروی دیگر نشان دهند. انتخاب این که از کدام داروی ضدافسردگی استفاده شود به عوامل چندی بستگی دارد که از آن جمله می‌توان به نشانه‌های بیمار، اثرات جانبی یک داروی خاص و اختلالات دیگری که بیمار ممکن است داشته باشد، اشاره کرد.
داروهای ضدافسردگی ممکن است برای درمان عوارض مربوط به افسردگی، همراه با داروهای دیگر تجویز گردند. برای مثال، افسردگی اگر همراه با نشانه‌های روان‌پریشی (مثل توهم و هذیان) باشد، معمولاً از طریق تجویز داروهای ضدافسردگی همراه با داروهای ضدجنون درمان می‌شود.
داروهای ضدافسردگی علاوه بر درمان افسردگی، کاربردهای درمانی بالقوه  دیگری نیز دارند. برخی از آن‌ها مورد تأئید اداره  دارو و غذا (FDA) قرار گرفته و برخی دیگر به صورت غیررسمی تجویز می‌گردند. یعنی با وجودی که به طور مشخص برای درمان یک وضعیت خاص مورد تأئید قرار نگرفته‌اند امّا اثربخشی آن‌ها در سطح وسیعی مورد پذیرش قرار گرفته و تجویز می‌گردند.

اختلالات دیگری که ممکن است با داروهای ضدافسردگی درمان گردند عبارتند از:

  • افسرده‌خویی. شکل مزمن از افسردگی. معمولاً SSRI ها برای درمان آن تجویز می‌گردند.
  • اختلال دوقطبی. نوعی اختلال خلق و خو که مشخصه‌اش الگوهای متناوب شیدایی (مانیا) و افسردگی است. داروهای ضدافسردگی ممکن است بعد یا همزمان با داروهای تثبیت کننده  خلق و خو، مورد استفاده قرار گیرند.
  • اختلال عاطفی فصلی. نوعی اختلال خلق و خو که مشخصه‌اش الگوهای تکرار شونده  افسردگی در خلال برخی فصل‌های خاص سال، به ویژه اواخر پائیز و زمستان است. بوپروپیون (با نام تجاری ولبوترین) اخیراً مجوز اداره  دارو و غذای آمریکا را برای مصرف در مورد این اختلال به دست آورده است. این دارو جزء NDRI هاست.
  • اختلال اضطراب. انواع گوناگونی از اختلالات اضطراب شامل اختلال وسواس (OCD)، اختلال استرس پس از سانحه (PTSD)، اختلال اضطراب تعمیم یافته (GAD) و اختلال هراس، با داروهای ضدافسردگی درمان می‌شوند. این اختلالات معمولاً با داروهای ضدافسردگی سه حلقه‌ای (‌TCAها) و SSRI ها درمان می‌شوند.
  • پراشتهایی روانی. نوعی اختلال تغذیه که مشخصه‌اش مصرف دوره‌ای، کنترل نشده و سریع مقادیر زیاد غذا در مدتی کوتاه و به دنبال آن احساس گناه، افسردگی یا بیزاری از خود و روی آوردن به روش‌های غیرمعمول برای تخلیه (مثل استفاده از مسهل یا ایجاد استفراغ) است. این اختلال با TCAها، SSRIها و MAOIها درمان می‌گردد.
  • اختلال نقص توجه/ بیش‌فعالی (ADHD). از بوپروپیون که جزء ‌NDRI هاست ممکن است برای درمان ADHD استفاده شود.
  • اوتیسم. این اختلال رشد که مشخصه‌اش تمایل به مجذوب خود بودن و وجود مشکلات در ارتباطات و رفتار است، به وسیله SSRI ها درمان می‌گردد.
  • اختلال مرزی شخصیت. این اختلال شخصیت که مشخصه‌اش رفتار تکانشی (رفتار ناگهانی و برنامه‌ریزی نشده) و فرایندهای ناسالم فکری است توسط SSRI ها درمان می‌شود.
  • بی‌اختیاری ادرار. معمولاً TCA ها برای درمان این مورد تجویز می‌گردند.
  • اختلالات درد مزمن. بسیاری از اختلالات دردهای مزمن (مثل درد عصبی و سردردهای میگرنی) با    TCAها و SNRI ها درمان می‌شوند.

علاوه بر موارد فوق، بوپروپیون به بیمارانی که در تلاش برای ترک سیگار هستند نیز داده می‌شود.